一、基本信息

概述：發(fā)病年齡小于50歲的帕金森病被稱為早發(fā)型帕金森病（early-onset Parkinson’s disease，EOPD），發(fā)病年齡在21～50為青年型帕金森�。▂oung-onset Parkinson’s disease，YOPD），21歲以前發(fā)病的被稱為少年型帕金森�。╦uvenile parkinsonism，JP）。

病因：目前已有20多個(gè)基因明確定位，包括常染色體顯性和隱性遺傳兩種主要遺傳方式。

常染色體顯性遺傳基因常見(jiàn)的如SNCA、LRRK2、UCH-L1、VPS35等。常染色體隱性遺傳基因常見(jiàn)的如Parkin、PINK1、DJ-1、ATP13A2、PLA2G6等。易感基因：不直接致病，在正常人群中也可檢出，但是其存在增加PD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，例如GBA、MAPT、SNCA 等。多個(gè)易感基因攜帶者發(fā)生PD的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，提示多個(gè)微效基因的疊加效應(yīng)。此外，易感基因之間還存在交互作用。

流行病學(xué)：早發(fā)型帕金森病較少見(jiàn)，發(fā)病率占帕金森病人數(shù)的5％～10％，在歐美國(guó)家中約為5％，在日本約占10％。其與晚發(fā)型帕金森病相似，發(fā)病率隨著年齡的增加而增加。具有明確的遺傳易感性和家族聚集性，多數(shù)具有陽(yáng)性家族史，提示遺傳因素在其中起到重要作用。

二、疾病診斷

臨床表現(xiàn)：運(yùn)動(dòng)癥狀與晚發(fā)型帕金森病基本相似，包括運(yùn)動(dòng)遲緩、震顫、肌強(qiáng)直。治療后更容易出現(xiàn)左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。在非運(yùn)動(dòng)癥狀方面，認(rèn)知功能損害出現(xiàn)較晚，容易發(fā)生情緒障礙（如抑郁、焦慮、易激惹等）及行為障礙（如強(qiáng)迫性增加藥量、沖動(dòng)控制障礙、刻板行為等）。

除了帕金森病的上述基本特征之外，早發(fā)型PD患者常具有一些與特定基因相關(guān)的特征，例如，Parkin基因突變者疾病進(jìn)展緩慢，常見(jiàn)肌張力障礙和對(duì)稱性癥狀，睡眠獲益明顯；PINK1 常以肌張力障礙為首發(fā)癥狀；ATP13A2基因突變者容易伴發(fā)痙攣、核上性凝視麻痹、癡呆、面-咽喉-手指震顫、視幻覺(jué)和眼肌陣攣，快速進(jìn)展到臥床；PLA2G6基因突變者常以非運(yùn)動(dòng)癥狀或認(rèn)知功能減退為首發(fā)癥狀，逐漸出現(xiàn)帕金森綜合征表現(xiàn)，可伴有肌張力障礙、共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙及錐體束征，進(jìn)展快，容易出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。

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EOPD具有iPD的一般臨床特征，也具有其自身特點(diǎn)。

EOPD的發(fā)病年齡較早(≤50歲)，最早可于7歲發(fā)��；病程長(zhǎng)且疾病進(jìn)展緩慢。發(fā)病年齡越大的患者，其臨床表現(xiàn)越趨近于iPD；發(fā)病年齡較早的患者，其臨床表現(xiàn)相對(duì)不典型。多數(shù)患者對(duì)左旋多巴制劑的反應(yīng)良好，但異動(dòng)癥和癥狀波動(dòng)的發(fā)生率高且出現(xiàn)較早。

1.運(yùn)動(dòng)癥狀

EOPD具有運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、靜止性震顫及姿勢(shì)步態(tài)異常等iPD的運(yùn)動(dòng)主征，癥狀可有晨輕暮重、睡眠休息后減輕現(xiàn)象。EOPD的首發(fā)癥狀以運(yùn)動(dòng)遲緩多見(jiàn)，也可以肌張力障礙為首發(fā)癥狀。EOPD以強(qiáng)直少動(dòng)癥狀為主要表現(xiàn)，靜止性震顫、早期平衡功能障礙相對(duì)少見(jiàn)；部分患者可伴有肌張力障礙，多見(jiàn)于足部或下肢的局灶型肌張力障礙。

2.非運(yùn)動(dòng)癥狀

EOPD也會(huì)出現(xiàn)不同程度的非運(yùn)動(dòng)癥狀，包括神經(jīng)精神癥狀、睡眠障礙、認(rèn)知功能障礙、便秘等，以抑郁、不寧腿綜合征、成癮行為較多見(jiàn)，而認(rèn)知功能障礙、神經(jīng)精神癥狀、幻覺(jué)等相對(duì)少見(jiàn)，嗅覺(jué)功能相對(duì)保留較好。

3.基因型-臨床表型

(1) LRRK2基因突變患者的臨床表現(xiàn)與iPD相似，病程進(jìn)展緩慢，嗅覺(jué)功能減退等非運(yùn)動(dòng)癥狀相對(duì)少見(jiàn)[18]，對(duì)左旋多巴制劑的反應(yīng)良好；LRRK2基因突變具有明顯的外顯不全現(xiàn)象。

(2)SNCA基因突變患者存在明顯的臨床異質(zhì)性，發(fā)病年齡較早，疾病進(jìn)展快，多數(shù)伴有快速進(jìn)展的認(rèn)知功能障礙(特別是SNCA拷貝數(shù)變異患者)，少數(shù)患者可伴有錐體束征、神經(jīng)精神癥狀等。

(3)Parkin、PINK1和DJ-1基因突變患者的發(fā)病年齡早，首發(fā)癥狀表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩或肌張力障礙，可出現(xiàn)腱反射活躍或亢進(jìn)，運(yùn)動(dòng)癥狀進(jìn)展相對(duì)較慢，有晨輕暮重、睡眠休息后改善現(xiàn)象，對(duì)左旋多巴制劑的反應(yīng)好，但易早期出現(xiàn)嚴(yán)重的癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥，認(rèn)知功能障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀少見(jiàn)[9，21-22]。

(4)GBA基因突變患者的臨床表現(xiàn)與iPD相似，部分患者的發(fā)病年齡較早，運(yùn)動(dòng)遲緩與肌強(qiáng)直較重，易伴有認(rèn)知功能障礙、抑郁、嗅覺(jué)障礙、快速眼動(dòng)期睡眠行為障礙(rapideyemovementsleepbehaviordisorder，RBD)等非運(yùn)動(dòng)癥狀。

(5)PLA2G6基因突變患者可表現(xiàn)為單純PD型和肌張力障礙-帕金森綜合征型：?jiǎn)渭働D型與iPD類似，但進(jìn)展相對(duì)較快，易出現(xiàn)癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥；肌張力障礙-帕金森綜合征型的發(fā)病年齡早，常合并肌張力障礙、錐體束征、神經(jīng)精神癥狀等，MRI可顯示鐵沉積。

(6)ATP13A2基因突變患者存在明顯的臨床異質(zhì)性，發(fā)病年齡更早，常伴有肌張力障礙、錐體束征、神經(jīng)精神癥狀、認(rèn)知功能障礙等癥狀，對(duì)左旋多巴制劑的反應(yīng)好，也易出現(xiàn)癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥，MRI可顯示腦萎縮。

參考文獻(xiàn)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組. 早發(fā)型帕金森病的診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2021,20(02):109-116. DOI:10.3760/cma.j.cn115354-20201119-00903

輔助檢查：

1.血液生化檢查

包括銅藍(lán)蛋白、鐵蛋白、血常規(guī)和涂片。

2.影像學(xué)檢查

包括頭MRI、突觸前多巴胺能成像均有助于進(jìn)行鑒別診斷。

3.神經(jīng)心理檢查

有助于發(fā)現(xiàn)情緒和認(rèn)知的問(wèn)題。

4.基因檢測(cè)

是本病的常用手段，以明確診斷。

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1.血清學(xué)檢查

血清銅、血清銅藍(lán)蛋白等檢查有助于與肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticulardegeneration，HLD)鑒別診斷。

2.電生理檢查

肌電圖震顫?rùn)z測(cè)有助于震顫頻率、振幅、類型的分析與評(píng)估。

3.覺(jué)嗅評(píng)估

Sniffin'sSticks測(cè)試等有助于嗅覺(jué)功能評(píng)估。

4.神經(jīng)影像學(xué)檢查

結(jié)構(gòu)性顱腦CT和MRI常規(guī)序列檢查在EOPD患者中無(wú)特征性改變，但是對(duì)于EOPD與HLD、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(spinocerebellarataxia，SCA)、亨廷頓病(Huntington'sdisease，HD)、腦組織鐵沉積神經(jīng)變性病(neurodegenerationwithbrainironaccumulation，NBIA)等的鑒別診斷具有一定價(jià)值。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(positionemissioncomputerizedtomography，PET/PET-CT)和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(singlephotonemissioncomputedtomography，SPECT)對(duì)EOPD患者有重要的輔助診斷價(jià)值，尤其是特異放射性示蹤劑的應(yīng)用可以探查多巴胺能通路突觸前后功能有無(wú)異常，從而有助于EOPD的診斷與鑒別診斷，如多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(dopaminetransporter，DAT)示蹤劑成像顯示基底節(jié)區(qū)攝取下降提示為EOPD。

超聲檢測(cè)時(shí)，黑質(zhì)回聲異常增強(qiáng)(>20mm2)有助于EOPD的診斷與鑒別診斷；黑質(zhì)超聲顯示出更大的黑質(zhì)回聲體積、顯著增強(qiáng)的黑質(zhì)回聲更提示為EOPD。

5.心臟間碘芐胍閃爍顯像

心臟間碘芐胍閃爍顯像可顯示心臟去交感神經(jīng)支配，有助于臨床診斷，但是在EOPD中的提示作用可能不如iPD。

6.臨床評(píng)分量表

量表評(píng)估有助于了解EOPD患者的臨床癥狀及其嚴(yán)重程度。國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)帕金森病綜合評(píng)定量表(Movement Disorder Society-unified Parkinson'sdiseaseratingscale，MDS-UPDRS)、Hoehn-Yahr分期量表等可以評(píng)估患者的運(yùn)動(dòng)癥狀、運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥及病情嚴(yán)重程度等；非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)定量表(nonmotorsymptomscale，NMSS)、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表(mini-mentalstateexamination，MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知量表(Montrealcognitiveassessment，MoCA)、漢密爾頓抑郁量表(Hamiltondepressionscale，HAMD)等可評(píng)估患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀；可根據(jù)情況選用某一類專門(mén)的評(píng)分量表對(duì)某一特定方面進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估。

7.基因檢測(cè)

基因檢測(cè)可以明確病因，協(xié)助診斷與鑒別診斷。在進(jìn)行基因檢測(cè)之前需要進(jìn)行遺傳咨詢，根據(jù)有無(wú)家族史、發(fā)病年齡、臨床表型等進(jìn)行個(gè)體化基因檢測(cè)�；�因檢測(cè)技術(shù)方法與策略包括：Sanger測(cè)序、新一代測(cè)序；對(duì)Parkin、SNCA等基因必須應(yīng)用多重連接探針擴(kuò)增(multiplexligation-dependentprobeamplification，MLPA)等技術(shù)完成基因拷貝數(shù)檢測(cè)；采用變性聚丙烯酰胺電泳及毛細(xì)管電泳等技術(shù)檢測(cè)多核苷酸重復(fù)擴(kuò)增突變，可排除SCA、HD等。依據(jù)中國(guó)人群中EOPD患者的基因突變頻率，依次進(jìn)行Parkin、GBA、LRRK2、PLA2G6、PINK1、SNCA、VPS13C、ATP13A2、VPS35、DJ-1等基因的檢測(cè)。

參考文獻(xiàn)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組.早發(fā)型帕金森病的診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2021,20(02):109-116. DOI:10.3760/cma.j.cn115354-20201119-00903

診斷：對(duì)于臨床具有帕金森病的特征的年輕（50歲以前）發(fā)病患者，可以初步診斷為早發(fā)型帕金森病。通過(guò)影像、血液生化檢查等排除下述需要鑒別的疾病，最后配合基因診斷技術(shù)（多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)和全外顯子測(cè)序技術(shù)）輔助明確基因類型。

鑒別診斷：本組疾病表型多樣性強(qiáng)，因此鑒別診斷也很復(fù)雜。臨床特征、遺傳方式和輔助檢查均可提供鑒別診斷的線索。例如，對(duì)于伴有垂直性核上性麻痹表現(xiàn)的，需要納入鑒別診斷考慮的疾病包括：進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）、PARK9（ATP13A2基因）、PARK15（FBXO7 基因）、PARK14（PLA2G6 基因）、尼曼皮克病C型（NPC1 基因和NPC2 基因）。肌張力障礙表現(xiàn)明顯的患者需要注意鑒別多巴反應(yīng)性肌張力障礙、PARK9、PARK14、PARK15、鐵沉積性疾病如泛酸激酶相關(guān)性神經(jīng)變性�。≒KAN）、神經(jīng)鐵蛋白�。∟FT）等。

依據(jù)MRI的異常表現(xiàn)，需要考慮肝豆?fàn)詈俗冃�、鐵沉積性疾病、多系統(tǒng)萎縮、朊蛋白病等。常見(jiàn)的鑒別診斷疾病舉例如下：

1.肝豆?fàn)詈俗冃?

有肝功能異常、眼角膜K-F環(huán)，血銅藍(lán)蛋白明顯降低。

2.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)

包括多種類型，突出表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)，影像上可見(jiàn)明顯的小腦萎縮、脊髓變細(xì)等。通常具有陽(yáng)性家族史。

3.繼發(fā)于藥物或感染的帕金森綜合征

通常發(fā)病前有相關(guān)藥物暴露史或中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染史。

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需排除一些具有明確病因?qū)е碌睦^發(fā)性帕金森綜合征的疾病，如顱腦外傷、顱內(nèi)感染、一氧化碳中毒、抗精神病藥物使用等。但由于EOPD臨床癥狀的特殊性，結(jié)合發(fā)病年齡和遺傳因素的特點(diǎn)，特別需要排除以下疾�。�

1.HLD：HLD可以有PD樣表現(xiàn)，常伴有肝臟受損征象、眼部異常、精神行為異常、錐體束征等，根據(jù)角膜色素(Kayser-Fleischerring，K-F環(huán))、血清銅藍(lán)蛋白、肝臟檢查、MRI以及基因檢測(cè)等可與之鑒別。

2.肌張力障礙：肌張力障礙合并有PD樣癥狀的類型包括DYT3(TAF1基因)、DYT5(GCH1基因/TH基因)、DYT/PARK(SPR基因)、DYT12(ATP1A3基因)、DYT16(PRKRA基因)等，需與EOPD相鑒別。GCH1基因相關(guān)的多巴反應(yīng)性肌張力障礙(dopa-responsivedystonia，DRD)是最常見(jiàn)的類型，常以足部肌張力障礙起病，晨輕暮重，小劑量左旋多巴制劑治療有戲劇性效果；但DRD患者使用左旋多巴制劑治療持續(xù)有效、療效不會(huì)減退，且不會(huì)出現(xiàn)異動(dòng)癥，而EOPD患者較容易出現(xiàn)異動(dòng)癥；PET-CT和基因檢測(cè)等有助于鑒別診斷。

3.HD：HD以慢性進(jìn)行性舞蹈樣不自主運(yùn)動(dòng)、精神癥狀和癡呆為特征性表現(xiàn)，可伴有肌張力障礙及帕金森綜合征，MRI可顯示大腦皮質(zhì)、尾狀核、殼核、蒼白球等部位的萎縮。該病是由HTT基因內(nèi)的CAG重復(fù)異常擴(kuò)增所致，基因檢測(cè)可明確診斷。

4.NBIA：NBIA常見(jiàn)類型是由PANK2基因突變導(dǎo)致的泛酸激酶相關(guān)性神經(jīng)變性病(pantothenatekinaseassociatedneurodegeneration，PKAN)，除了有錐體外系癥狀外，常伴有錐體束征、認(rèn)知發(fā)育遲滯、視網(wǎng)膜色素變性等，MRI可見(jiàn)“虎眼征”，基因檢測(cè)有助于診斷與鑒別診斷。

5.SCA：SCA可有PD樣表現(xiàn)(特別是SCA2型、SCA3型、SCA17型等)，但常以肢體共濟(jì)失調(diào)為首發(fā)癥狀，表現(xiàn)為走路搖晃、步基寬、易跌倒，伴有構(gòu)音障礙、眼球震顫、意向性震顫、錐體束征等，MRI可顯示小腦萎縮，SCA相關(guān)致病基因檢測(cè)有助于診斷與鑒別診斷。

參考文獻(xiàn)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組.早發(fā)型帕金森病的診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2021,20(02):109-116. DOI:10.3760/cma.j.cn115354-20201119-00903.

三、治療方式

治療：在治療方面，由于患者年輕，病程較長(zhǎng)，容易伴隨情緒障礙，故推薦藥物、心理、康復(fù)等多方面綜合治療和管理。在藥物治療方面，多數(shù)患者對(duì)左旋多巴類藥物療效較好，但易出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，故建議先使用非左旋多巴類藥物進(jìn)行治療，如多巴胺受體激動(dòng)劑、單胺氧化酶抑制劑、金剛烷胺，以預(yù)防運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。若以震顫為主要表現(xiàn)，還可選用苯海索，后者需注意認(rèn)知的損害。必要時(shí)可使用復(fù)方左旋多巴。對(duì)于病程中晚期出現(xiàn)嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的患者，可考慮腦深部電刺激術(shù)（DBS）治療。

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1.抗PD藥物治療

EOPD的抗PD藥物治療原則主要參照《中國(guó)帕金森病治療指南(第四版)》。考慮到EOPD的特點(diǎn)，需注意以下要點(diǎn)：

(1)用藥應(yīng)以提高患者的工作能力和生活質(zhì)量為目標(biāo)，要關(guān)注EOPD的長(zhǎng)期藥物治療選擇。

(2)要關(guān)注個(gè)體化用藥，力求“盡可能以最小劑量達(dá)到滿意臨床效果”的用藥原則。

(3)要關(guān)注運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生，特別是異動(dòng)癥，在改善運(yùn)動(dòng)癥狀的同時(shí)兼顧運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的防治。

(4)要關(guān)注非運(yùn)動(dòng)癥狀的預(yù)防與治療。

(5)要關(guān)注妊娠和哺乳期婦女、兒童、青少年等特殊人群的用藥安全性，充分評(píng)估用藥的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。2個(gè)小樣本的前瞻性研究認(rèn)為在妊娠期使用左旋多巴制劑、多巴胺受體(dopaminereceptor，DR)激動(dòng)劑(如普拉克索、羅匹尼羅)、單胺氧化酶B(monoaminoxidaseB，MAO-B)抑制劑(如雷沙吉蘭)是相對(duì)安全的[39-40]；但由于缺乏更大樣本的臨床研究的安全性相關(guān)數(shù)據(jù)，需評(píng)估妊娠期患者風(fēng)險(xiǎn)受益比，謹(jǐn)慎使用左旋多巴制劑、DR激動(dòng)劑(非麥角類)、MAO-B抑制劑、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-omethyltransferase，COMT)抑制劑、抗膽堿能藥物；金剛烷胺由于其可能的致畸作用，應(yīng)禁用。由于左旋多巴制劑、DR激動(dòng)劑、MAO-B抑制劑可分泌于母乳中，一般不建議在服用抗PD藥物的同時(shí)進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。

(1)左旋多巴制劑：如多巴絲肼、卡左雙多巴控釋片、左旋多巴/卡比多巴腸內(nèi)凝膠等。EOPD患者對(duì)左旋多巴制劑的反應(yīng)良好，左旋多巴制劑可顯著改善運(yùn)動(dòng)癥狀，但相對(duì)容易出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。在臨床應(yīng)用中，不能因懼怕左旋多巴引起運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥而延遲其治療。針對(duì)伴有智能減退的EOPD患者，一般首選左旋多巴制劑進(jìn)行治療；針對(duì)力求顯著改善運(yùn)動(dòng)癥狀的EOPD患者，一般選擇左旋多巴制劑或左旋多巴制劑聯(lián)合COMT抑制劑進(jìn)行治療。左旋多巴/卡比多巴腸內(nèi)凝膠對(duì)于異動(dòng)癥的治療有效。夜間給予控釋的左旋多巴制劑可以幫助患者改善夜間和清晨的運(yùn)動(dòng)不能。對(duì)于25歲以下，特別是青少年期及兒童期患者，由于左旋多巴制劑會(huì)影響骨骼發(fā)育，因此不推薦使用。

(2)非麥角類DR激動(dòng)劑：如吡貝地爾、普拉克索、羅匹尼羅、羅替高汀等，可作為不伴智能減退的EOPD患者的單藥治療藥物。因?yàn)镋OPD患者在接受左旋多巴制劑治療時(shí)，易出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，而非麥角類DR激動(dòng)劑可有效控制EOPD患者的癥狀，更適用于病程初期的EOPD患者[44]；但是，患者較易出現(xiàn)與非麥角類DR激動(dòng)劑相關(guān)的發(fā)作性睡眠及沖動(dòng)控制障礙。另外，對(duì)于青少年期患者應(yīng)慎用，兒童期患者不推薦使用。

(3)MAO-B抑制劑：如司來(lái)吉蘭和雷沙吉蘭，亦可作為不伴智能減退的EOPD患者的單藥治療藥物[38]；也可作為左旋多巴制劑的聯(lián)合藥物，特別是對(duì)于癥狀波動(dòng)的EOPD患者。對(duì)于青少年期患者及兒童期患者不推薦使用。

(4)COMT抑制劑：如恩他卡朋、恩他卡朋雙多巴等，恩他卡朋可與多巴絲肼等左旋多巴制劑聯(lián)合用藥，可提高左旋多巴的生物利用度，延長(zhǎng)左旋多巴的臨床療效，改善EOPD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀。對(duì)于青少年期患者及兒童期患者不推薦使用。

(5)抗膽堿能藥物：如苯海索，對(duì)EOPD患者的靜止性震顫有效，無(wú)靜止性震顫的EOPD患者不予推薦；長(zhǎng)期服用可導(dǎo)致認(rèn)知功能損害。對(duì)于青少年期及兒童期患者應(yīng)慎用。

(6)金剛烷胺：對(duì)運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直有一定作用，對(duì)改善異動(dòng)癥有一定幫助。對(duì)于青少年期患者應(yīng)慎用，兒童期患者不推薦使用。

(二)其他對(duì)癥治療藥物肌張力障礙的治療：

EOPD可伴有肌張力障礙，可選用苯海索、地西泮、硝西泮、氯硝西泮、丙戊酸、巴氯芬、乙哌立松等藥物，也可應(yīng)用肉毒毒素注射治療。

(1)抑郁焦慮的治療：可應(yīng)用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selectiveserotoninreuptakeinhibitors，SSRIs)治療，也可應(yīng)用DR激動(dòng)劑如普拉克索治療。

(2)精神癥狀的治療：除抗PD藥物的調(diào)整或停用外，可選用氯氮平或喹硫平進(jìn)行治療，前者的作用稍強(qiáng)于后者，但氯氮平可導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏癥，需監(jiān)測(cè)血細(xì)胞計(jì)數(shù)。

(3)睡眠障礙的治療：睡眠障礙主要有失眠、RBD、白日過(guò)度嗜睡(excessivedaytimesleepiness，EDS)等，抗PD藥物的合理使用有助于睡眠障礙的治療，氯硝西泮有助于RBD的治療。

(4)認(rèn)知功能障礙的治療：可應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑，如利伐斯明、多奈哌齊等。

3.靶向藥物治療

部分EOPD是由基因突變所致，基因靶向藥物治療是EOPD精準(zhǔn)治療的方向。針對(duì)攜帶LRRK2、SNCA、GBA、Parkin等基因突變的患者，相關(guān)基因靶向藥物目前尚處在臨床試驗(yàn)階段[46-48]。

4.肉毒毒素治療

關(guān)于EOPD的肉毒毒素治療目前仍沒(méi)有針對(duì)性的研究，主要參照《中國(guó)肉毒毒素治療應(yīng)用專家共識(shí)》，須遵照個(gè)體化原則制定合理的治療目標(biāo)及合適的治療方案。A型肉毒毒素可有效改善震顫(B級(jí)~C級(jí)推薦)、肌張力障礙(A級(jí)~C級(jí)推薦)、自主神經(jīng)功能障礙(A級(jí)~C級(jí)推薦)等癥狀。由于目前尚無(wú)充足證據(jù)證明妊娠期患者應(yīng)用肉毒毒素的安全性，因而不推薦對(duì)妊娠期和哺乳期患者使用。

5.腦深部電刺激術(shù)

腦深部電刺激術(shù)(deepbrainstimulation，DBS)是抗PD藥物治療的一種有效補(bǔ)充手段。EOPD患者若病程進(jìn)展緩慢、運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥較嚴(yán)重，可適用于DBS治療。參照《中國(guó)帕金森病腦深部電刺激療法專家共識(shí)》，對(duì)左旋多巴制劑反應(yīng)良好的EOPD患者，若出現(xiàn)藥物療效減退、明顯的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥、不能耐受的藥物不良反應(yīng)，可選擇DBS治療[50-53]。EOPD患者伴有肌張力障礙時(shí)，也是DBS治療的適應(yīng)證。一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)攜帶GBA、LRRK2、Parkin等致病基因突變的患者對(duì)DBS治療反應(yīng)性較好，但長(zhǎng)遠(yuǎn)療效還需要繼續(xù)觀察[54]。一項(xiàng)DBS治療10年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，雖然YOPD和LOPD患者的總體遠(yuǎn)期結(jié)果相似，但YOPD患者的左旋多巴等效劑量(levodopa equivalentdailydose，LED)減少幅度更大、異動(dòng)癥評(píng)分改善更多。對(duì)于攜帶GBA基因突變的患者，DBS治療對(duì)其運(yùn)動(dòng)癥狀的改善是獲益的，但需要注意對(duì)認(rèn)知功能的影響。

6.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitivetranscranialmagneticstimulation，rTMS)是一種無(wú)創(chuàng)性神經(jīng)調(diào)控方法。關(guān)于EOPD的rTMS治療目前沒(méi)有針對(duì)性的研究，主要參照國(guó)際臨床神經(jīng)生理學(xué)聯(lián)盟制訂的《基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的rTMS臨床應(yīng)用指南》[56]，需遵循個(gè)體化治療原則制定合理的刺激方案。rTMS對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀及非運(yùn)動(dòng)癥狀有一定的改善作用，如rTMS高頻刺激雙側(cè)大腦半球的初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層可有效改善EOPD的運(yùn)動(dòng)癥狀(B級(jí)推薦，Ⅱ級(jí)證據(jù))，rTMS高頻刺激左側(cè)前額葉背外側(cè)皮層可改善EOPD伴發(fā)的抑郁癥狀(B級(jí)推薦，Ⅱ級(jí)證據(jù))，rTMS低頻刺激背外側(cè)運(yùn)動(dòng)前皮質(zhì)區(qū)或者連續(xù)性θ節(jié)律性磁刺激(continuousthetaburststimulation，cTBS)刺激雙側(cè)小腦半球可能改善EOPD的肌張力障礙(Ⅲ級(jí)證據(jù))。因磁場(chǎng)強(qiáng)度可隨距離迅速衰減，臨床上對(duì)于妊娠期患者應(yīng)避免直接接觸腰椎

參考文獻(xiàn)

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