一、基本信息

概述：法布里�。‵abry disease）是一種罕見的X連鎖遺傳性疾病，由于X染色體長臂中段編碼α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）的基因突變，導(dǎo)致α-半乳糖苷酶A結(jié)構(gòu)和功能異常，使其代謝底物三已糖神經(jīng)酰胺(Globotriaosylceramide，GL-3）和相關(guān)鞘糖脂在全身多個器官內(nèi)大量堆積所導(dǎo)致的臨床綜合征。

病因：法布里病屬于溶酶體蓄積病。正常情況下，人體細(xì)胞溶酶體中α-半乳糖苷酶Ａ可水解神經(jīng)鞘脂類化合物（絕大部分為三己糖神經(jīng)酰胺GL-3）末端的α-半乳糖殘基，而Fabry病患者位于Xq22染色體上編碼α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）的GLA 基因突變（目前已發(fā)現(xiàn)大于800種），導(dǎo)致α-Gal A酶功能部分或全部缺失，導(dǎo)致GL-3的降解受阻，進(jìn)而GL-3在心、腎、肺、眼、腦和皮膚等多種器官的神經(jīng)及血管等組織細(xì)胞溶酶體中堆積，造成相應(yīng)的缺血、梗死及功能障礙。

流行病學(xué)：確切發(fā)病率尚不清楚。國外報道在男性新生兒中發(fā)病率為1/110000～1/40000，國內(nèi)尚無人群發(fā)病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，有報道在終末期腎臟病透析患者中的患病率為0.12％。

二、疾病診斷

臨床表現(xiàn)：Fabry病常表現(xiàn)為多器官、多系統(tǒng)受累，男性重于女性患者。由于α-Gal A底物GL-3的沉積是一個漸進(jìn)的過程，因此Fabry病的臨床表現(xiàn)也隨著年齡增長而常常累及不同的器官。

1.面容

男性患者多在12～14歲出現(xiàn)特征性面容，表現(xiàn)為眶上嵴外凸，額部隆起和嘴唇增厚。

2.皮膚血管角質(zhì)瘤

常見于經(jīng)典型患者，多見于“坐浴區(qū)”即臍膝之間的外生殖器、陰囊、臀部和大腿內(nèi)側(cè)，凸出皮膚表面的紅色斑點(diǎn)。

3.神經(jīng)系統(tǒng)

多數(shù)患者會出現(xiàn)周圍神經(jīng)疼痛，表現(xiàn)為足底和手掌難以忍受的燒灼感，并放射到四肢近端，甚至出現(xiàn)痛性痙攣；自主神經(jīng)受累時表現(xiàn)為少汗或無汗；中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累時多表現(xiàn)為早發(fā)的短暫性腦缺血發(fā)作或缺血性卒中。

4.眼

特征性的表現(xiàn)包括結(jié)膜血管迂曲、角膜渦狀混濁、晶狀體后囊混濁和視網(wǎng)膜血管迂曲，嚴(yán)重者可導(dǎo)致視力降低甚至喪失。常為女性患者就診的主要原因之一。

5.消化道

多在進(jìn)食后出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹脹、痙攣性腹痛和腹瀉等癥狀，也可表現(xiàn)為吸收不良或便秘。

6.腎臟

早期表現(xiàn)為尿濃縮功能障礙如夜尿增多、多尿和遺尿，隨病程進(jìn)展可逐漸出現(xiàn)蛋白尿，甚至達(dá)腎病綜合征水平，伴隨腎功能損害，多在30歲左右進(jìn)入終末期腎病。

7.心血管系統(tǒng)

可表現(xiàn)為高血壓、冠狀動脈受累導(dǎo)致的心肌缺血，心臟瓣膜病變和肥厚性心肌病，嚴(yán)重者可表現(xiàn)為心絞痛、心肌梗死和心力衰竭。多為疾病的晚期表現(xiàn)和主要的死亡原因。

輔助檢查：

1.實(shí)驗(yàn)室檢查

早期常規(guī)生化檢查并無特殊提示。腎臟受累時可出現(xiàn)蛋白尿和腎功能異常，也是很多患者就診的主要原因。特征性的檢查為外周血白細(xì)胞、血漿（血清）或培養(yǎng)的皮膚成纖維細(xì)胞中α-Gal A酶活性降低，血和尿中GL-3水平升高，可臨床診斷大部分患者，但確診需要GLA基因檢測。

2.影像

影像學(xué)缺乏特征性的改變。心臟超聲檢查可能會提示肥厚性心肌病，主要表現(xiàn)為左心室肥厚，需要結(jié)合實(shí)驗(yàn)室及病理檢查。

3.病理

該病可引起腎臟、皮膚、心肌和神經(jīng)組織內(nèi)廣泛的糖鞘磷脂結(jié)晶沉積，相應(yīng)組織病理學(xué)具有特征性改變（詳見診斷部分）。

診斷：典型的臨床、病理表現(xiàn)有重要的提示作用，α-Gal A酶活性的檢測不但可以提示診斷該病還可以反映和預(yù)測疾病的嚴(yán)重程度，GLA 相關(guān)基因檢測是該病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

1.α-Gal A酶活性檢測

最為簡易、快速。可采集外周血白細(xì)胞、血漿、血清或培養(yǎng)皮膚成纖維細(xì)胞進(jìn)行檢測。半合子經(jīng)典型男性患者缺乏該酶活性，部分僅心臟受累的男性法布里患者酶活性可在1％～20％。經(jīng)典發(fā)病的女性雜合子患者酶可能會是低活性（≤10％）、活性中等降低（20％～40％）或者活性正常。需要注意的是，約30％女性患者的酶活性可在正常范圍，故該酶活性正常者不能除外該病。

2.血和尿GL-3測定

血和尿GL-3檢測可作為輔助診斷法布里病的一項(xiàng)生化診斷指標(biāo)，男性患者血、尿GL-3，血漿脫乙酰基GL-3（lyso-GL3）水平均明顯高于健康人。對于診斷困難的女性患者，檢測血漿lyso-GL3水平敏感性（82.4％）較檢測血α-Gal A酶活性敏感性（23.5％）高。

3.病理檢查

腎臟、皮膚、心肌和神經(jīng)組織內(nèi)廣泛的糖鞘磷脂結(jié)晶沉積，偏振光下呈雙折光的十字形，光鏡下可見相應(yīng)的組織細(xì)胞空泡改變，電鏡下表現(xiàn)為組織細(xì)胞（如腎小球足細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞細(xì)胞以及皮膚汗腺細(xì)胞等）胞質(zhì)內(nèi)充滿嗜鋨“髓樣小體”。

4.基因檢測

基因測序作為診斷該病的金標(biāo)準(zhǔn)，但價格昂貴�？商崛⊥庵苎�、頭發(fā)毛囊或其他組織，提取DNA進(jìn)行GLA相關(guān)基因檢測。

鑒別診斷：不同臟器受累需要與相應(yīng)的疾病進(jìn)行鑒別。如出現(xiàn)蛋白尿和腎功能不全，需與原發(fā)性腎小球腎炎或其他繼發(fā)性腎小球疾病進(jìn)行鑒別。尿沉渣檢查可見有脂質(zhì)包涵體的細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)檢查，如發(fā)現(xiàn)含有典型包涵體和游離髓磷脂體的完整細(xì)胞，鏡檢尿沉渣�？梢妰�(nèi)含雙折光脂質(zhì)的泡沫樣上皮細(xì)胞，此脂質(zhì)細(xì)胞在偏光鏡下形似馬耳他十字架，對本病具有提示意義，腎臟穿刺組織病理檢查能較好鑒別。

心臟受累的患者需與其他原因?qū)е碌姆屎裥孕募〔�、淀粉樣變、心律失常、心功能不全進(jìn)行鑒別，免疫固定電泳、心肌活檢、相關(guān)酶學(xué)及GLA 基因檢測有助于鑒別。

周圍神經(jīng)性疼痛需與幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、雷諾綜合征和其他原因?qū)е碌母杏X神經(jīng)病等鑒別。關(guān)節(jié)X線檢查、免疫指標(biāo)檢查和相關(guān)酶學(xué)檢查有助于鑒別其他疾病。

消化道癥狀需與腸胃炎、消化不良、腸易激綜合征和鉛中毒等疾病相鑒別，胃腸鏡檢查、重金屬及毒物檢測有助于除外相關(guān)疾病。

年輕患者出現(xiàn)嚴(yán)重的痛性神經(jīng)病變或有癲癇、偏癱、人格與行為改變，伴進(jìn)行性腎心血管和腦血管的功能障礙，應(yīng)想到本病，MRI可早期發(fā)現(xiàn)腦損害，應(yīng)及時進(jìn)行相關(guān)酶學(xué)及基因檢測以確診。

三、治療方式

治療：

1.非特異性治療

針對各臟器受累情況給予相應(yīng)的對癥處理（表27-1）

2.特異性治療

酶替代治療，即利用基因重組技術(shù)體外合成α-Gal A替代體內(nèi)缺陷的酶。適時開始酶替代治療可減少患者細(xì)胞內(nèi)GL-3的沉積，減輕肢端疼痛、胃腸道癥狀，改善心肌肥厚，穩(wěn)定腎功能，進(jìn)而改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后（表27-2）。

目前進(jìn)入臨床的產(chǎn)品有兩種。一種是α-半乳糖苷酶A（Agalsidase-α），另一種是β-半乳糖苷酶A（Agalsidase-β）。α-半乳糖苷酶A 0.2mg/kg，每2周1次，可顯著減輕神經(jīng)痛，提高腦血流速，改善腎功能，但對蛋白尿的影響不肯定。β-半乳糖苷酶A 1.0mg/kg，每2周1次，可有效使腎微血管內(nèi)皮細(xì)胞GL-3沉積的消失，同樣使心臟、皮膚的微血管內(nèi)皮細(xì)胞GL-3含量也有顯著下降，但神經(jīng)疼痛減輕作用不明顯。酶替代療法用于小兒或雜合子女性的患者的治療同樣安全、有效。

目前推薦不論年齡或是否為攜帶者，只要有臨床癥狀即應(yīng)開始酶替代治療，α-半乳糖苷酶A 0.2mg/kg，每2周1次，或者β-半乳糖苷酶A 1.0mg/kg，每2周1次。對已透析或腎移植者也應(yīng)給予酶替代治療，可有效改善腎外癥狀，提高生活質(zhì)量，更能延緩該病進(jìn)展。主要藥物不良反應(yīng)為輸注反應(yīng)，表現(xiàn)為皮疹、頭痛、腹痛和發(fā)熱等，甚至出現(xiàn)過敏性休克，通�？山�(jīng)對癥治療而有效緩解。妊娠、哺乳期女性患者和合并嚴(yán)重并發(fā)癥的患者不建議給予酶替代治療。

診療流程圖：

法布里病診療流程圖

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